Uzun yıllardır özellikle diyabet alanında uluslararası ilaç faz çalışmalarında yer aldığınızı biliyoruz. Bize yeni ilaç geliştirme süreçlerinden bahseder misiniz?
İlaç geliştirme süreci birkaç ana bölümden oluşur: Keşif ve araştırma, preklinik çalışmalar, klinik çalışmalar ve tedavi onayı. Bir ilaç fikrinin doğuşundan insanlara ulaşmasına kadar oldukça uzun ve maliyetli bir süreç işler. Fikrin doğuşu ve araştırma geliştirme (Ar-Ge) sonrası bu uzun, maliyetli ve riskli süreçte onbinlerce molekülden ancak bir tanesi yeni ilaç olarak klinik kullanıma sunulabilmektedir. Klinik kullanıma alınacak bir molekülün geliştirilmesi için ortalama 12-15 yıla ihtiyaç olmakta ve günümüzde yaklaşık 2.5 milyar dolara mal olmaktadır.
Keşif ve ilaç geliştirme safhalarından önce, geliştirilmesi düşünülen ilacın kullanılabileceği hastalıklar/bulgular ile ilgili yeterli bilgi edinilmesi gereklidir. Bu bilgiler uzun yıllar alan çalışmalar sonucunda elde edilir. Bu çalışmalar sırasında hastalığın etyolojisi, patogenezi, görülme sıklığı, topluma olan ekonomik yükü incelenir. Bu çalışmaların büyük çoğunluğu akademik kuruluşlarca yapılmaktadır.
Hastalığın etyolojisi ve patogenezine yönelik araştırmalar, geliştirilmesi düşünülen ilaçla ilgili planların yapılmasına yardımcı olmaktadır. Bu bilgiler ışığında geliştirilecek ilaçla ilgili önemli stratejik kararlar alınabilir. Böylece bu ilacın şu amaçlardan hangisine daha uygun olacağına karar verilir: Hastalığın nedeninin elimine edilmesi, Hastalık nedeni ile bozulan fizyolojik fonksiyonların yerine konulması, Hastalığın olası komplikasyonlarının önlenmesi, Hastalığın semptomlarının azaltılması.
İlaç araştırmalarında Ar-Ge’nin yeri nedir?
Araştırma ve Geliştirme (Ar-Ge) faaliyetleri her sektörde yenilikçi uygulamalar kaydetmek, insanlığın hizmetine her geçen gün yaşam kalitesini arttırmaya yönelik yenilikler sunmak amacıyla yürütülen faaliyetlerdir. İlaç sektöründe Ar-Ge ise insan sağlığını doğrudan etkileyen sonuçlar doğurması sebebiyle büyük önem taşır. Rasyonel ilaç geliştirme; hastalık veya biyolojik prosesin temel mekanizmalarının anlaşılması, bilinen tedavi araçlarının farmakolojik etkilerinin anlaşılması ve rastgele tarama ve geniş biyolojik tarama işlemlerinin yapılması ile olur. Genel olarak kabul edilen 10,000 kimyasal bileşikten ancak birinin hastaya ulaşabileceğidir. Keşif safhasında moleküler biyoloji, biyokimya, süper bilgisayar kullanımı ve “medicinal” kimya önemli rolü olan bilim dallarıdır.
Ülkemizin ilaç Ar-Ge faaliyetlerindeki yeri nedir?
Türkiye Cumhuriyeti 2023 yılında 100. yaşına girerken, dünyanın ilk 20 ekonomisi sıralamasında hedeflediği daha üst sıralara Ar-Ge yatırımlarını arttırarak ulaşabilecektir. Bu amaçla sağlık alanında ülkemizin dünya ilaç Ar-Ge bütçesinden daha fazla pay alması gerekmktedir. Küresel ilaç endüstrisinin Ar-Ge harcaması en son açıklanan 2018 yılı verilerine göre 179 milyar USD’dır ve bunun yaklaşık 60’lık (109 milyar USD) kısmı klinik araştırmalara harcanmaktadır.
Klinik Araştırma nedir?
Yeni ilaç geliştirme sürecinde keşif sonrası önce preklinik çalışmalar yapılır. Keşif döneminde seçilen kimyasal bileşikler “klinik öncesi faz”a alınırlar. Klinik öncesi faz çalışmalarının amacı potansiyel kimyasal bileşik (yeni ilaç) etkinlik ve güvenilirliğinin insanlarda denenmeden önce değerlendirilmesidir. Bu çalışmalar hayvanlarda ve laboratuvar modellerinde gerçekleştirilir. Güvenilirlik çalışmalarında akut, subakut ve kronik toksisite çalışmaları, genel ve spesifik organlara olan etkileri, reprodüktif toksisite testleri, mutajenisite ve karsinojenisite araştırmaları yapılır. Hayvanlarda yapılan deneyler arasında biyolojik testler de yer almaktadır. Bu testlerde olası ilacın farmakolojik özellikleri (farmakodinamik ve farmakokinetik) araştırılır. Preklinik faz çalışmaları sonrasında geliştirilmesine karar verilen ürünler “klinik geliştirme fazı”na geçerler.
İşte bu klinik geliştirme fazında gönüllülerle yapılan, potansiyel ilaçların, tıbbi cihazların, diğer tanı/tedavi ürün ve yöntemlerinin güvenliliğinin ve etkililiğinin araştırıldığı ve tıbbi bilgi elde etmeyi amaçlayan bilimsel çalışmalar klinik araştırma olarak tanımlanırlar. Klinik araştırmalar yeni tedavi yöntemlerini/ürünlerini araştırmanın yanında bilinen bir tedavi yönteminin/ürününün daha etkin kullanım şeklinin bulunması veya bu yöntem/ürünler hakkında daha fazla bilgi edinilmesi amacıyla da yapılabilir.
Klinik araştırmalar dört fazda yapılır.
Faz I: Amaç; ürünle ilgili güvenlilik verilerinin toplanması, doz aralığının saptanması, tolerans ve farmakokinetik özelliklerin incelenmesidir. Denek sayısı 20-80 arasındadır. Bu çalışmalar ortalama 1-1.5 yılda tamamlanır. Bu fazın ana amacı “güvenlilik” verisi elde etmektir. Faz II: Amaç; ilacın etkinliğinin hastalarda belirlenmesi, yan etki profilinin araştırılması ve doz-cevap verilerinin toplanmasıdır. Çalışmalar hedef hastalığı olan 100-300 hasta gönüllüde yapılır. Bu fazdaki çalışmaların tamamlanması ortalama 2 yılı alır. Bu fazın ana amacı “etkinlik ve güvenlilik”tir. En uygun ilaç uygulama yöntemi (tablet, kapsül, infüzyon, vb) de bu fazda araştırılır. Faz III: Amaç; ürünün klinik etkinliğinin ve yan etkilerinin daha geniş bir hasta grubunda değerlendirilmesidir. Hedef hastalığı olan 1000-3000 hasta gönüllü bu çalışmalarda yer alır. Çalışmalar genellikle çok merkezli, çok uluslu, randomize ve çift kör olarak planlanır. Klinik çalışmaların bu fazının tamamlanması 3-4 yıl sürer. Bu fazın ana amacı “etkinliğin kanıtlanması ve yan etkilerin izlenmesidir. Faz III çalışmalarda yeterli veriler elde edildikten sonra ürünün ilaç olarak kullanılabilmesi için ilgili sağlık otoritelerinden onay alınır.
Faz IV: Ürün ilaç olarak kullanılmaya başlandıktan sonra yapılan klinik çalışmalar Faz IV çalışmalar olarak kabul edilir. Bu çalışmalar genellikle binlerce gönüllü ile yapılır. Bu çalışmaların ana amacı “uzun süreli güvenlilik” verilerinin toplanmasıdır. Klinik çalışmalar sırasında ortaya çıkmayan yan etkiler bu araştırmalar sırasında rapor edilebilir.
Yeni İlaç Geliştirmenin Dünya ve Türkiye’deki Durumu nedir?
Klinik araştırmalar çoğunlukla gelişmiş ülkelerde yürütülmektedir. Klinik araştırmaların ancak yüzde 30’u Avrupa ve ABD dışında yapılmaktadır. Dünyada ilaç Ar-Ge’sine ayrılan bütçenin 35’i Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanılmaktadır. Son yıllarda altyapının gelişmesi, kalitenin yükselmesi ve küreselleşmenin etkisi ile gelişmekte olan ülkelerde de araştırma yatırımının artmaktadır. Bu durum Türkiye gibi ülkeler için önemli bir fırsat yaratmaktadır. Son yıllarda ülkemizde klinik araştırmalar alanında gerçekleşen hızlı büyümeye rağmen, nüfus göz önüne alındığında, Türkiye, henüz potansiyelinin çok altındadır.
Dünya klinik araştırma potansiyelinde ülkemizin durumu nedir?
İlaç Ar-Ge’sinde en büyük katma değeri yaratan Klinik Araştırmalar T.C.Cumhurbaşkanlığı Strateji Bütçe Başkanlığı tarafından yayımlanan Vizyon 2023 kapsamında 10.ve 11. Kalkınma Plan’larında da kendine yer bulmuş; 10. Kalkınma Planı’nın Sağlık Endüstrileri Yapısal Dönüşüm Programı kapsamında dünya Klinik Araştırma yatırımlarından Türkiye’nin aldığı payın ve yürütülen Klinik Araştırma sayısının yıl bazında 25 oranında artırılması ve 11. Kalkınma Planı’nda ise Türkiye’nin Klinik Araştırmalarda bölgesinde lider ülke olması hedeflenmiştir. Türkiye olarak, şu anki 109 milyar USD’lik Klinik Araştırmalar fonundan 0,3-0,5 arasında bir pay almaktayız. Bu pay ilk etapta 1’e çıkarılması hedeflenmelidir. Dünya İlaç Endüstrisi’nin Türkiye’ye yatırıma davet edildiği bir ortamda Klinik Araştırmalar ülkeye yatırım çekmek için önemli bir yoldur. Dünya Klinik Araştırmalar fonundan 1 pay alınması halinde ekonomiye 1,1 milyar USD’lik ek katkı sağlanabilecektir.
Bu hedeflere ulaşmak için gerekenler nedir?
Bu hedeflere ulaşmak için öncelikle ve ivedilikle hukuki ve idari altyapı düzenlemeleri yapılmalıdır. Klinik Araştırmalar Ar-Ge faaliyetidir ve destekleyicisi sanayi olan Klinik Araştırmalar üniversite sanayi iş birliği kapsamında değerlendirilmelidir. Klinik Araştırmaların olması gerektiği gibi Ar-Ge teşviklerinden yararlanması, ülkemizdeki Klinik Araştırma sayısının arttırılmasına neden olarak, ülkemize hem bilimsel hem ekonomik ek katma değer sağlayacaktır. Türkiye ilgili hukuki ve idari altyapı düzenlemeleri yapılarak Klinik Dünya Klinik Araştırmalarda 2023’de ilk 20, ülke içinde yer almayı hedeflemelidir. Bu şekilde Türkiye İlaç Klinik Araştırmalarında bölgesel ve küresel önemli bir oyuncu olarak hem önemli bir ekonomik kaynak sağlayacak, hem de araştırma disiplini oluşarak ülkenin küresel bilimsel görünürlüğü ve bilimsel yayın sayısı artacaktır.
Son olarak kişisel klinik araştırma tecrübenizden bahseder misiniz?
2000 yılında doçent ünvanını aldığımdan beri özellikle diyabet ilaçları faz klinik araştırmaları ile ilgileniyorum. Bugün modern diyabet tedavisinde kullanılan birçok yeni ilaç grubunun ve üyesinin klinik araştırmalarında sorumlu araştırıcı olarak bulundum. Örneğin modern diyabet ilaçlerından DPP-4 inhibitörlerinden vildagliptin, sitagliptin, linagliptin, SGLT-2 inhibitörlerinden empagliflozin ve dapagliflozin, GLP-1 analoglarından liraglutid ve semaglutid çalşımaları gibi. Özellikle Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)’nin yeni geliştirilen ilaçlar için 2008 yılından beri zorunlu tuttuğu kardiyovasküler sonlanım çalışmalarında (CVOT) uzmanlaştığımızı söyleyebilirim. Bu klinik araştırmalarda hem hastaların tedavilere erken erişim olanağına katkıda bulunduk hem de New England Journal of Medicine gibi dünyanın en prestijli dergilerinde yayın yapma imkânımız oldu.
